《康中論壇》第45期：女性生育力保護中的卵巢組織的安全冷凍、潛在損傷風險管控及修復可行性研究的新進展

康中會（Cornell-China Circle）

<h1 style="text-align:center;">演講嘉賓</h1> <h1 style="text-align:center;">王天任</h1> 香港大學婦產科學系榮譽助理教授，博士生導師香港大學深圳醫(yī)院生殖醫(yī)學中心副顧問醫(yī)生副主任醫(yī)師?博士后聯(lián)合培養(yǎng)導師 （溫馨提示：在文章結尾處，歡迎關注和觀看本次演講的精彩視頻） <h1 style="text-align:center;">【本期導讀】</h1> 很高興受李石華教授的邀請執(zhí)筆《康中論壇》第45期的導讀。我們此次榮幸邀請到了香港大學婦產科系榮譽助理教授、博士生導師，香港大學深圳醫(yī)院生殖中心副顧問醫(yī)生、副主任醫(yī)生、博士后聯(lián)合培養(yǎng)導師王天任教授擔任主講嘉賓。她的演講題目是：“女性生育力保護中的卵巢組織安全冷凍、潛在損傷風險管控及修復可行性研究的新進展”。王天任教授在北京大學三院生殖中心獲得博士學位。喬杰院士曾經是她博士研究生導師。隨后，她在美國耶魯大學醫(yī)學院生殖中心完成博士后研究。2024年，王天任教授榮任美國生殖醫(yī)學學會(ASRM)全球健康委員會理事；2020年，獲得深圳市海外高層次人才稱號。多年來，一直致力于生殖內分泌及人類輔助生殖技術的臨床與科研工作，擅長不孕癥、卵巢儲備功能減退診療以及輔助生殖技術和腫瘤女性生育力保存。研究方向包括線粒體與卵巢老化、女性生育力保存和胚胎著床后發(fā)育等。她主持了3項國家自然科學基金項目和4項深圳市科技項目，并以第一或通訊作者身份在國際期刊上發(fā)表了十余篇論文。在精彩演講中，她不僅分享了女性生育力保護領域的前沿研究，還向聽眾介紹了自己的個人成長歷程，以及如何在忙碌的臨床工作中持續(xù)推進自己的科研事業(yè)。在攻讀博士期間專注于女性生育力保存的研究方向，后在其所在的單位建立了相關工作團隊，展現(xiàn)了出色的專業(yè)能力和領導才能。她謙遜和專業(yè)精神，為年輕一代的醫(yī)生-科學家們樹立了榜樣。康中會作為一個不斷發(fā)展的純民間學術團體，我們始終注重培養(yǎng)和提攜年輕人。王天任教授是康中會首位從事女性生殖醫(yī)學的專家會友。她的加入不僅為康中會注入了新的活力，也拓寬了專業(yè)領域的覆蓋范圍。生殖醫(yī)學的特殊性在于，它不僅涉及患者個體，還關乎男女雙方配偶；女性生殖專業(yè)的融入尤為重要。《康中論壇》近年來，多次深入探討了生育力保存的議題。此次王天任教授的演講聚焦于女性卵巢組織的凍存技術和女性生育力保護，進一步拓展了這一重要話題。將為那些因職業(yè)規(guī)劃、健康狀況或個人選擇而無法在理想生育年齡內懷孕的女性提供了一種延遲生育的選擇。<ul><li>當女性考慮保護生育力時，卵巢組織凍存是供選擇的方法之一。女性可以通過這種方式在生育年齡后延遲生育，甚至是在年齡較大時仍有可能懷孕。</li><li>卵巢組織凍存適合于那些因各種原因無法在理想生育年齡內懷孕的女性，比如職業(yè)規(guī)劃、健康狀況或者個人選擇等。</li><li>卵巢組織凍存是一種輔助生殖技術，它通過采集、冷凍和保存女性的卵子，以便將來用于受精和妊娠。</li></ul>演講中有很詳細的文獻復習和展望，并分享她近年以來的科研成果和學術動態(tài)。特別分享了香港大學在采集卵子技術和安全保障流程，以及風險管理等領域的研究與實踐經驗，以及可能的風險和未來的應用前景。<ul><li>眾所周知，卵巢組織凍存并非百分之百成功，成功率會受多種因素影響。</li><li>冷凍過程可能對卵子質量造成一定程度的影響，影響未來的受孕成功率。</li><li>凍存卵子并非適合所有女性，應在專業(yè)醫(yī)生的指導下進行決策。</li><li>計劃懷孕前，咨詢專業(yè)醫(yī)生以獲取更多關于生育力保護和增強的備孕建議。</li><li>擁有健康的生活方式，包括均衡飲食、適量運動和良好的心理狀態(tài)。</li></ul>今天的主持人上海交通大學第一人民醫(yī)院泌尿外科王翔教授是卵巢組織凍存和生育力保護的專家，也是中國在該領域的先驅。他的點評非常中肯并引發(fā)大家的熱烈討論和共鳴。大家共同探討如何提高女性在生育年齡后懷孕成功的機會：<ul><li>如何減少生育年齡增加帶來的風險，如染色體異常和流產率上升等？</li><li>如何評估風險？諸多問題都有深度的分析和論述。</li></ul>總之，王天任教授從女性生育力保存的歷史、發(fā)展以及現(xiàn)狀及今后的展望做了很好的梳理。隨著腫瘤發(fā)病率升高，以及治療有效率的提升、死亡率下降，這部分患者在今后的生育是非常值得我們做生殖專業(yè)醫(yī)生的關注和問題解決。<ul><li>卵巢組織冷凍復蘇在不斷發(fā)展，從倫理、基礎研究、保存方法和復蘇等方面都在進步，雖然還面臨很多的挑戰(zhàn)。</li><li>女性生育力保存的歷史、現(xiàn)狀和未來發(fā)展方向，特別是在腫瘤患者中，隨著治療效果的提升和生存率的提高，生育問題變得日益重要。</li><li>盡管卵巢組織冷凍復蘇技術仍面臨許多挑戰(zhàn)，但這一領域的研究進展令人充滿希望。</li></ul>最后衷心感謝各位點評專家。感謝《康中論壇》主席李石華教授對這次演講的精心策劃和準備。感謝《康中論壇》編輯部執(zhí)行主任周梁教授在幕前幕后為成功舉辦這次學術論壇、視頻錄像和文字分享所作出的巨大貢獻。 洪鍇北京大學第三醫(yī)院泌尿外科、生殖中心副主任2024年10月8日于北京 ———————————————————- 非常感謝王翔教授對我的介紹。也非常感謝李石華教授邀請我在第四十五期《康中論壇》進行學術分享。我作為一個中青年的生殖醫(yī)學醫(yī)生和研究工作者，我想向各位前輩多多學習，今天想要匯報女性生殖生育力保護的一些新的進展和一些我的心路歷程。 在正式開始介紹學術部分之前，我非常希望用一點時間來回顧一下我和美國康奈爾大學李石華(Philip S. Li)教授認識的過程。我特別幸運能夠有幸結識李石華教授。我和李石華教授相識是在2015年夏天在美國的長島，那個時候我是喬杰老師的博士，那時喬杰老師團隊在美國進行學術交流和訪問。正好是李石華教授接待了喬杰老師團隊一行，我特別幸運能夠跟喬杰老師一起拜訪了李石華教授。從那以后，每次的ASRM年會，經常可以跟李石華教授相遇，包括2016年10月在美國鹽湖城的ASRM，2018年10月在美國丹佛的ASRM，以及2023年10月在美國新奧爾良的ASRM都有幸能和李石華教授一起學習。 接下來，我也想用一點時間介紹一下我留學歸國之后工作的香港大學深圳醫(yī)院。其實香港大學深圳醫(yī)院是一家非常年輕的醫(yī)院，它只有12年的建院歷史。它雖然年輕，深圳市政府對它的投入很大，有非常優(yōu)越的地理位置，位于廣東省深圳市最中心的區(qū)域并且臨海，與深圳灣一灣相隔，就可以看到對岸的香港。在醫(yī)院建設上，也曾經獲得中國最美醫(yī)院稱號。 香港大學深圳醫(yī)院是由香港大學管理的綜合性三甲公立醫(yī)院，同時也是全國14家國家公立醫(yī)院高質量發(fā)展改革的試點醫(yī)院之一。<ul><li>首先我們作為其中最年輕的醫(yī)院也非常榮幸。這家醫(yī)院其實也確實做出了很多敢為人先的事情，比如對醫(yī)療暴力的零容忍。在出現(xiàn)醫(yī)療惡性事件時，我們醫(yī)院對醫(yī)護人員的保護是很及時并且全面的。</li><li>第二，我們也是內地首家推行門診零輸液的醫(yī)院。同時還創(chuàng)建了獨特的國際三甲評判標準，用中國的效率和中國香港的質量，創(chuàng)建了一些讓國際上也認可的醫(yī)院的管理體系。</li></ul> 生殖醫(yī)學中心在這個醫(yī)院里是四大卓越中心之一，生殖醫(yī)學中心是在2015年成立，發(fā)展歷程也并不是很長，但是我們發(fā)展地很快。我們2017年就和瑞典卡羅林斯卡研究院的諾貝爾獎評審專員Gemzell-Danielsson教授團隊結成了聯(lián)盟。到目前我們也獲得了非常多的科研成果，同時也獲得了三代試管嬰兒的資質。 我本人對自己的定位是一名研究型的臨床醫(yī)生，如果在美國的話，可能相當于（physician scientist）醫(yī)生科學家。除了常規(guī)的生殖醫(yī)學的臨床服務之外，我還做一些研究工作，包括今天談到的卵巢組織冷凍保存，也是我研究和臨床的轉化服務的一部分。 那么在臨床的工作當中，我還關注罕見骨病和出生缺陷的阻斷，以及對于卵巢早衰患者的診斷以及在生育方面的治療新方法等。 這是我平時工作的日常畫面，每天很繁忙地接診患者，做取卵、移植手術，因為在美國的工作經歷，我也會接診很多國際上的患者。 生育力保存的服務平臺，也是我回國之后與我們的專家教授團隊一起來致力于推動和發(fā)展的。 另外，罕見骨病出生缺陷防治平臺也是我負責在醫(yī)院層面進行推動。主要是因為我們醫(yī)院另一個比較強大的學科——骨科救治了很多診斷罕見骨病患有成骨不全的患者。這樣的夫婦通常強烈希望能夠生育健康后代。我們使用了國際上最前沿的長讀長單分子實時測序的技術來進行胚胎植入前的遺傳學檢測。開展時間并不久，我們現(xiàn)在已經開展了四例治療有三例是成功分娩健康后代，這些病人通常身材矮小，很多人需要坐著輪椅，這類患者骨盆的環(huán)境、腹腔的容積，對于我們來說都是高難度的挑戰(zhàn)。我們通過多學科的團結協(xié)作，能幫助他們不僅順利懷孕，還能保駕護航到順利的生產，改變了一個家庭的命運。 另外，在卵巢早衰方面我們也投入了大量的精力在做一些前沿性的診斷和研究，比如我們用全外顯子測序技術進行卵巢早衰患者家系的檢測。雖然全外顯子測序并不算新穎的技術，但是我們有自己的生信團隊，在分析方面還有獨到之處。我們現(xiàn)在完成了30個家系的檢測，已經發(fā)現(xiàn)了五個致病基因的潛在的突變。另外，我們的一個優(yōu)勢是利用小鼠的特異性敲除模型，對我們新發(fā)現(xiàn)的致病基因可以進行小鼠模型的驗證。把臨床得到的信息資料與基礎的研究相結合，回答一些醫(yī)學上還難以解決的問題。另外從治療的層面，我們和美國Stanford大學教授團隊合作開展了卵巢在體激活技術，也就是IVA (in vivo activation)。這個技術其實從演變上來講，分1.0，2.0，3.0版本。那現(xiàn)在的最新版本，我們也在開展臨床研究，我們現(xiàn)在完成了6例的治療。目前還在隨訪當中，其中有2例獲得了活產。希望未來我們可以積累更多的數(shù)據(jù)去進一步完善這項技術。 接下來，我開始正式的學術報告部分。我主要關注女性生育力保存這一方面，當時選擇這個方向的初心是發(fā)現(xiàn)女性癌癥的發(fā)病率在全國乃至全世界處于逐年增長的趨勢。這是世界衛(wèi)生組織發(fā)布的全世界癌癥報告，女性癌癥發(fā)病率第一位是乳腺癌，隨后是宮頸癌，肝癌，肺癌和甲狀腺癌。 對于女性癌癥病人有一個特點，以美國CDC的數(shù)據(jù)報告為例，癌癥的發(fā)病率逐年增加。但得益于腫瘤的綜合治療的水平的進步，癌癥的死亡率是逐年下降的。 以美國CDC的數(shù)據(jù)為例，年輕女性和兒童癌癥的發(fā)病率顯著地增加。對于0-14歲的兒童群體，癌癥的死亡率，從2013到2017年逐年降低，發(fā)病率卻每年增加0.8%。對于15-39歲的女性，癌癥的死亡率逐年降低，發(fā)病率也是逐年增加。 <ul><li>腫瘤的綜合治療除了手術以外，還包括放療和化療，對于性腺的損傷和毒性是非常明顯的，往往會導致卵巢功能的衰竭。</li><li class="ql-indent-1">化療對卵巢組織損傷的機制，除了包括直接對原始生殖細胞的損害外，也可導致原始卵泡的丟失或是過度激活這些本應該處于休眠狀態(tài)的原始卵泡。女性卵巢中的卵泡數(shù)量從出生的時候就已經是固定的。每個月進行一部分卵泡的募集到排卵，到女性更年期的時候卵泡就消耗殆盡?；熆赡軙沟迷悸雅萏崆按罅亢慕邔е侣殉蔡崆八ソ?。</li><li class="ql-indent-1">另外，化療藥物還會作用在卵巢的顆粒細胞和膜細胞上面造成損傷，這就相當于男性睪丸中的Sertoli Cell和Leydig Cell。</li><li class="ql-indent-1">也可能損傷卵巢當中毛細血管的血運導致卵巢功能的喪失。</li><li>放射治療：</li><li class="ql-indent-1">可直接影響DNA損傷及修復過程，也可間接誘導氧化自由基ROS水平增加，也會影響DNA的損傷和修復，導致細胞的死亡。</li></ul> <ul><li>腫瘤治療對于睪丸的毒性也是類似的，無論是放療還是化療，都會導致精原細胞、各級生精細胞以及支持細胞、間質細胞的損害。也可以通過影響下丘腦垂體干擾激素的釋放，導致睪丸功能的失常甚至是喪失。</li><li>對于哺乳動物性腺分化過程，睪丸和卵巢是類似的。在睪丸中，隨著Y染色體的作用，Germ Cell逐漸分化成精原細胞，相對應的在女性中是卵母細胞。在睪丸中的Sertoli Cell，以及對應在卵巢中的Granulosa Cell，它們都負責激素合成。在睪丸中的Leydig Cell對應在卵巢中是Theca Cell，也有一些分泌激素的功能。</li><li>雖然睪丸和卵巢到最終的分化形態(tài)非常的不同，但是在總體的組織結構和發(fā)生上是有非常多的共性。</li><li>所以對于女性和男性的生育力保存策略，可以進行相互的交流學習和分享。</li></ul> 我國生育力保存的需求在持續(xù)增加。<ul><li>從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)可以看到，中國是人口大國，我們的癌癥患者群體是最龐大的，占到全世界的20%以上。</li><li>對于女性癌癥方面，比如第一癌種乳腺癌，青年的乳腺癌患者占全部乳腺癌患者的20%。</li><li>在中國所有的癌癥患者當中，育齡期女性的癌癥患者的比例高達6.3%，這是顯著高于其他發(fā)達國家的3.7%的水平的。</li><li>超過一半的年輕癌癥幸存者，將父母身份描述為他們人生下半程最重要的人生課題。</li></ul> <ul><li>女性生育力保存就是通過深低溫冷凍的技術，提前把胚胎、卵子或卵巢組織等冷凍儲存以長期保留在液氮當中，當女性的生育力下降或者喪失需要再生育的時候，能夠利用這些組織或者配子等獲得健康的后代。</li><li>對于女性的生育力保存有很多種方法：</li><li class="ql-indent-1">最為成熟的是胚胎冷凍保存，</li><li class="ql-indent-1">此外還有卵子冷凍保存，</li><li class="ql-indent-1">卵巢組織冷凍保存等。</li></ul>未成熟卵培養(yǎng)也是一個值得探索的領域，可以在腹腔鏡手術當中獲得未成熟卵，隨后培養(yǎng)為成熟卵子，甚至形成胚胎以后再去冷凍保存。 <ul><li>各種的生育力保存方法其實都是各有優(yōu)勢和局限。比如說胚胎冷凍保存，它是最常用也是最成熟的技術，胚胎的復蘇率高達95%以上。</li><li>但它確實存在著局限性，只適合青春期后的女性，并且在中國大陸地區(qū)要有結婚證，還需要有大概兩周的促排卵的治療時間，對于一些緊急需要治療的癌癥，可能沒有足夠時間來獲得胚胎進行冷凍。</li></ul> <ul><li>對于卵子的冷凍保存，它可以適用于未婚女性，技術是相對成熟的，解凍復蘇率可以達到70%以上。</li><li>它的局限性在于它只適合青春期后的女性，也需要促排卵的治療，中國大陸未準許為未婚女性開放此服務。</li></ul> 卵巢組織冷凍保存起步相對最晚，是一個最新興的技術。流程大概是：<ul><li>在手術中獲得卵巢組織，分離卵巢皮質，因為絕大部分的代表生殖功能的卵泡都是存在于皮質部分。</li><li>將卵巢組織切割后通過深低溫凍存技術冷凍保存，將來需要時再復蘇后移植回體內。</li></ul> 生育力保存適用的人群包括：<div><ul><li>惡性腫瘤的病人，比如乳腺癌、血液系統(tǒng)腫瘤、肉瘤以及其他盆腔惡性腫瘤的患者。</li><li>另外也包括一些非惡性腫瘤患者，比如需要放療、化療或者骨髓移植治療。</li><li>也包括一些卵巢疾病，如雙側卵巢良性腫瘤、復發(fā)性卵巢巧克力囊腫、卵巢扭轉等。</li><li>還有早發(fā)性卵巢儲備功能不全的患者也是可以考慮做生育力保存。</li></ul></div> <ul><li>第一例卵巢組織冷凍移植成功分娩是在2004年。</li><li>迄今為止，據(jù)不完全統(tǒng)計，已經有超過200例的卵巢組織冷凍移植的活產。</li><li>據(jù)統(tǒng)計總體的卵巢組織冷凍移植的出生率大概是在30%。</li></ul> <ul><li>我國的生育力保護保存技術也有成功案例，在2016到2021年間已有2例成功活產的病例報道。</li></ul> <ul><li>中國女性生育力保存面臨了重大的需求和挑戰(zhàn)，中國女性生育力保存需求高于世界平均水平，但是中國女性生育力保存的發(fā)展是低于世界水平的。</li><li>截止2022年，國際上報道的卵巢組織冷凍移植后成功活產已超過200例；但據(jù)不完全統(tǒng)計，中國目前報道的活產是小于5例的。</li></ul> 中國生育力保存工作起步較晚。目前專家和學者們都在共同努力，希望能夠形成一個符合中國國情的規(guī)范或者指南，為我國生育力保存工作的有序發(fā)展提供重要保障。<div>卵巢組織冷凍移植技術在美國等醫(yī)學發(fā)達國家已經不再是實驗性技術，在美國2013年開始就已經可以應用于臨床。還有一些更前沿的生育力保存技術，比如人造卵巢、卵泡體外培養(yǎng)、干細胞技術等，但是目前還處于實驗研究階段。</div> <ul><li>關于卵巢組織冷凍保存的最新研究和臨床實踐進展，根據(jù)今年發(fā)表在Journal of the Endocrine Society的這篇綜述，回顧了2017年到2020年間對歐洲部分國家的統(tǒng)計表明：360例卵巢組織冷凍移植中，有140個嬰兒活產。</li><li>這些病人在移植卵巢組織之后，內分泌的功能恢復的比例可以達到95%。</li><li>但是卵巢存活的時間，通常是2-5年。最長5年之后，這些卵巢就不再具有長時間存活的能力。</li></ul> <ul><li>而這篇2021年發(fā)表在Fertility and Sterility上的文章，它對歐洲的五個中心的數(shù)據(jù)進行了系統(tǒng)性的回顧。一共做了7800例的卵巢組織冷凍保存，其中有285例進行了卵巢組織復蘇移植，可以發(fā)現(xiàn)卵巢組織復蘇利用率低，不到1%。</li><li>也得到一些其它重要信息，首先卵巢組織冷凍的平均年齡較年輕為29.3歲，移植時的平均年齡為34.6歲。</li><li>其中大部分的病人移植了1次，但是也有59位女性移植了2次，有7位女性接受了3次的移植。</li><li>在移植的當下，有81%的女性已經發(fā)生了卵巢衰竭，但還有18%的女性仍有月經來潮。</li><li>對于移植的部位，分為原位移植和異位移植。多數(shù)患者選擇了原位移植，還有20.4%的患者實施了2個部位的同時移植方案。</li><li>對于月經維持女性移植之后的活產率是30.6%，卵巢衰竭女性的活產率是25.4%。自然懷孕妊娠率是40%，流產率10%。IVF妊娠率是36%，流產率是18%。</li><li>值得注意的是移植物的5年存活率只有55%。</li></ul> 這一項研究也是今年剛剛發(fā)表在Frontiers in Endocrinology，它回顧了Bologna University 10年來的卵巢組織冷凍移植的經驗，<div><ul><li>10年間完成了30例的移植，有26例可以得到隨訪。其中有7個人共計懷孕10次，4例活產，2例持續(xù)妊娠。</li><li>卵巢組織冷凍移植，切除至少40%的卵巢組織進行皮質保存，皮質塊大小為10*2*1mm，行慢速冷凍程序。</li><li>絕大部分病例，首次移植超過50%的存儲卵巢皮質；對于年齡大的患者，需要的組織量則更多。</li><li>內分泌功能平均維持34.1個月。</li></ul></div> <ul><li>從2004年至今20年，卵巢組織冷凍復蘇-移植效率仍然偏低，接下來我想先談一談這項技術的發(fā)展。</li></ul> <ul><li>卵巢組織冷凍保存的技術從1960年就在嚙齒類動物上被科學家們開始進行實驗性探索，當年是將小鼠的卵巢組織浸泡入含有12%甘油的馬血清40分鐘，這個12%甘油的馬血清相當于冷凍保護劑的雛形。卵巢組織進行冷凍復蘇后移植，對比冷凍組及新鮮組，結果表明冷凍復蘇移植后的效果跟新鮮組織相似。</li><li>在第一例小鼠卵巢組織冷凍復蘇移植成功之后，到1994年才在大型動物上完成了卵巢組織冷凍復蘇后移植，這項研究是愛丁堡大學的兩位教授，用羊作為模型進行研究。將羊的卵巢組織，冷凍在 -196°C的液氮中，復蘇之后進行原位移植，分別移植了實驗組（冷凍復蘇后卵巢組織），以及對照組（新鮮卵巢組織），結果顯示在冷凍組也可以觀察到卵泡以及卵母細胞，這也是首次意味著，在大型動物上卵巢組織冷凍移植也獲得了成功。</li></ul> 隨著這項技術的逐漸發(fā)展，目前發(fā)展出兩種技術：<ol><li class="ql-indent-1">慢速程序化冷凍</li><li class="ql-indent-1">以及玻璃化冷凍</li></ol>這兩個技術在胚胎冷凍以及卵子冷凍的發(fā)展過程相似，首先開發(fā)了慢速程序化冷凍之后進步為玻璃化冷凍，目前在胚胎和卵子冷凍時，已經可以完全使用玻璃化冷凍進行。<ul><li>但是對于卵巢組織的冷凍，目前大部分還在依賴慢速程序化冷凍。</li><li class="ql-indent-1">慢速程序化冷凍是使用一個程序化的降溫儀，通過控制降溫的速率來最大化地減少卵巢組織細胞中的水分形成冰晶，同時使用冷凍保護劑。但是它的保護劑的濃度相對玻璃化冷凍要低，所以它的保護效果單從冷凍保護劑角度來講，沒有玻璃化冷凍那么強，所以要靠慢速程序化降溫來避免冰晶形成。</li><li class="ql-indent-1">玻璃化冷凍采用更高濃度的冷凍保護劑，經過充分的水分置換之后，就直接放在液氮當中。玻璃化冷凍在卵巢組織冷凍中的應用是有發(fā)展前景的，目前沒有得到廣泛的發(fā)展。因為它的效率跟慢速程序化冷凍相比，還沒有被證實能獲得更好的效果。</li></ul> 對于不同的卵巢組織冷凍方法，不同學者也做了大量研究。<div><ul><li>這項2016年發(fā)表在Human Reproduction的研究，冷凍復蘇之后做組織切片去觀察卵泡和卵巢形態(tài)。結果顯示卵泡的存活情況在慢速化組與新鮮組相差不大，但是在玻璃化組可以觀察到卵泡的皺縮，基質細胞出現(xiàn)空泡的現(xiàn)象更多，并且基質細胞的排列相對更加紊亂。</li></ul></div> <ul><li>另一項2017年發(fā)表于Cryobiology的研究，也比較了慢速化和玻璃化在卵巢組織冷凍中的效果，可以看到慢速化組的卵泡形態(tài)相對于新鮮組相差不多，但是玻璃化組的卵泡形態(tài)極不規(guī)則，顆粒細胞排列也發(fā)生了紊亂，并且顆粒細胞與卵泡之間出現(xiàn)水腫間隙，而且透明帶也變得不規(guī)則。</li></ul>這兩項研究都提示玻璃化冷凍與慢速化冷凍處理卵巢組織相比在形態(tài)學方面是相對較差的。 <ul><li>這兩項研究也分別發(fā)表于Human Reproduction，主要是觀察了冷凍保存復蘇以后的卵母細胞的亞細胞結構。在玻璃化組，卵母細胞的形態(tài)已經變得不規(guī)則。胞質中的線粒體結構在新鮮組及慢速化組比較完好，</li><li>但是玻璃化組可以看到線粒體很多出現(xiàn)腫脹破碎的情況。</li></ul> <ul><li>觀察冷凍保存后顆粒細胞亞細胞結構，在玻璃化組顆粒細胞的形態(tài)比較完好，</li><li>但是慢速化組顆粒細胞細胞質有輕微的解體，而且線粒體沒有明顯的嵴狀結構，嵴狀結構的缺失意味著線粒體功能的失常。</li></ul> 還觀察了卵巢基質當中的一些亞細胞結構，主要是觀察膠原纖維束，<div><ul><li>在玻璃化組與新鮮組相比，總體情況較好，</li><li>但是慢速化組中膠原纖維束變得非常紊亂，出現(xiàn)稀疏空洞，顯示胞質水腫和空泡化增加，</li></ul></div><div>這一方面又提示了玻璃化效果要好一些。</div> 慢速化還是玻璃化孰優(yōu)孰劣是存在著很大的爭議的。 <ul><li>有研究利用了體外培養(yǎng)的方式來觀察慢速化和玻璃化的原始卵泡的密度。在冷凍復蘇以后原始卵泡的密度與對照組相比都是降低的，在玻璃化組降低更為明顯，低于慢速化組。</li></ul> 這項研究使用了一種更新的方法，把人的卵巢組織移植在裸鼠腹膜下。通過慢速化冷凍和新鮮的卵巢組織移植后對比卵泡數(shù)量，發(fā)現(xiàn)卵泡數(shù)量上總體沒有太大的差別。但是新鮮組生長卵泡的比例高于慢速化組。 也有很多研究在探討卵巢組織冷凍保存的組織損傷的相關分子機制。總體來講是通過多種機制引起氧化應激，包括冷凍保護劑的毒性作用、滲透壓力和低溫應激、冷凍損傷等，并通過DNA損傷與表觀遺傳修飾、脂質過氧化和蛋白氧化等途徑，最終導致卵巢內多種細胞損傷和結構及組織功能破壞。 這項研究是2021年發(fā)表在Reproductive Sciences，探討了卵巢組織冷凍損傷的相關分子機制，<div><ul><li>在生理條件下，卵泡儲備主要通過生長卵泡分泌AMH與PI3K/PTEN/Akt、mTOR、JNK和Hippo通路提供的激活信號平衡維持在休眠狀態(tài)。在卵巢冷凍保存和移植過程中，許多生長卵泡未能存活，因此它們對原始卵泡激活的抑制作用不再存在，造成原始卵泡過度激活導致卵巢儲備衰竭。</li></ul></div> 對卵巢組織冷凍組織損傷和修復相關分子機制，也有大量的研究工作，在動物和/或人實驗模型中針對缺氧、血運重建或氧化應激的處理策略。如圖所示綠色箭頭代表對卵巢儲備保護的有利作用，紅色箭頭代表不利影響。 我在北京大學進行博士生學位攻讀期間就開始從事生育力保存的工作。我所在的研究團隊首先采用了一個叫bFGF的堿性成纖維細胞生長因子，探究是否能夠改善卵巢組織移植后的血運重建，結果顯示bFGF對血運重建是有幫助的，當時這項研究是2013年發(fā)表在Human Reproduction。 接下來我們采用了卵泡體外分離的技術。來對比bFGF是不是可以促進人卵泡在體外的發(fā)育。我們發(fā)現(xiàn)200ng/ml的bFGF對人卵泡體外體系是有利的，這項研究也在2014年發(fā)表于Human Reproduction。 之后我們也對比了人卵巢組織慢速化和玻璃化冷凍方法對于卵泡形態(tài)的情況。和前面的一些研究相似，我們發(fā)現(xiàn)無論是慢速化還是玻璃化，對于卵泡發(fā)育有不利的影響，慢速化對卵泡形態(tài)的維持優(yōu)于玻璃化組。 在體外可以看到慢速化冷凍對于人卵泡的體外存活的維持優(yōu)于玻璃化冷凍組。 <ul><li>在香港大學深圳醫(yī)院，在專家顧問團隊的指導下，我?guī)ьI研究團隊一起開展了生育力保存的工作。建立了腎被膜的模型，完成了癌癥女性的卵子冷凍也完成了首例的卵巢組織冷凍保存，開展了生育力保存門診。</li></ul>首次證實人卵巢的組織在小鼠腎被膜下可以長期存活8周以上，可以看到有卵泡的發(fā)育。我們也首次完成了跟北醫(yī)三院的學習交流合作，完成腹腔鏡手術同時取卵+未成熟卵培養(yǎng)，成熟之后再進行卵子冷凍。我們希望能夠多維度地去為腫瘤患者進行生育力保存的服務。 這是我們卵巢組織冷凍的實驗場景。我們目前已經建立了多個物種的卵巢組織樣本庫。除了人的卵巢組織我們有40例以外，我們還有猴15例和牛11例。我們希望利用這些珍貴的臨床資料以及動物的研究資料，能夠解析一些冷凍損傷和修復的科學問題。 這是我們的未來工作規(guī)劃，<div><ul><li>希望可以細分卵巢組織的基質細胞，它的各類損傷以及發(fā)生機制。</li><li>針對這些損傷和機制，找到針對不同細胞損傷的冷凍保護劑。</li><li>我們也希望能夠優(yōu)化玻璃化冷凍方法提升冷凍效率。</li></ul></div> 我在這里特別想感謝香港大學和香港大學深圳醫(yī)院的顧問教授團隊以及我們的研發(fā)團隊，正是他們對生殖醫(yī)學的熱愛，能夠支撐我們?yōu)榕陨Ρ４婀ぷ飨蚯巴七M。 我也感謝各位在場的專家和學者對我的匯報內容的耐心聆聽，我今天的學術分享部分就到這里，謝謝！ 【編者后敘】 王天任教授的演講引人入勝。主持人王翔教授的精彩點評和導讀執(zhí)筆人洪鍇教授畫龍點睛的總結，讓我受益匪淺。天任教授的學術演講內容共分為五大部分：第一部分：人文情懷與天時地利。王天任教授強調并結合香港醫(yī)院文化與中國學術執(zhí)行力，在未來的醫(yī)療實踐中可望創(chuàng)造出一個全新的醫(yī)療模式。我對王天任教授寄予厚望。第二部分：天任教授個人成長經歷與感恩前輩。她分享了自己成長中的重要節(jié)點，感恩前輩和她的老師們的指導與幫助。第三部分：文獻復習與醫(yī)者仁心。她通過對癌癥患者及其生育需求現(xiàn)狀的深刻分析，重申了“心為患者，醫(yī)者仁心”的理念。第四部分：深耕科研與開拓創(chuàng)新。王教授詳細介紹了她近幾年的科研成果，并發(fā)表了多篇具影響力的學術論文。盡管科研道路充滿挑戰(zhàn)，她依然堅定不移，組建團隊，追求卓越，展現(xiàn)了作為醫(yī)生與科學家的責任感與使命感。第五部分：展望未來與共創(chuàng)輝煌。她展望了未來的研究方向，致力于為癌癥患者和卵巢組織以及生育力保護貢獻力量。<ul><li>本期主持人是國內卵巢組織與睪丸生育力冷凍保護領域的先驅者——王翔教授。他的點評和科研經歷分享，極大地啟發(fā)了與會者。他的主持風格深刻而富有感染力，激發(fā)了大家的學術興趣。</li><li>感謝八位點評專家的高水平提問，與講者和聽眾產生了強烈的共鳴，討論激烈且富有深度，令人印象深刻。</li></ul>醫(yī)學的最高境界在于預防與健康保護。而一個高端教學醫(yī)院或團隊的學術與醫(yī)療水平，不能單純通過門診量或手術量來衡量。對此，王翔教授特別提到：“廢掉一個人，就是讓他忙到沒有時間思考！”這句話耐人尋味，值得我們深思。優(yōu)秀是一種習慣，成功絕非偶然！堅持長期主義，真正的科研與學術是一段懷揣夢想、攀登高峰的旅程，從一座山峰邁向另一座更高的山峰。王天任教授本期的演講是對廣大青年學者學習的啟示和榜樣。真正的學術和醫(yī)生-科學家的榜樣的力量是無窮的！李石華2024/9/19 于美國長島 ———————————————— <h1 style="text-align:center;">《康中論壇》第45期 2024</h1> 本期論壇文字整理/編輯王天任 本期論壇主持人王翔 本期論壇特邀導讀執(zhí)筆洪鍇 本期論壇點評專家（以姓氏筆畫排序）安庚、陳向鋒、郭海彬、潘峰平萍、孫中義、周梁、周任遠 本期視頻錄制/剪輯/數(shù)據(jù)上傳周梁 本期責任編輯/審校/排版王天任、周梁、李石華 (Philip S. Li) 本期論壇策劃/終審李石華 (Philip S. Li) <h1 style="text-align:center;">Care · Discover · Teach</h1><h1 style="text-align:center;">關愛 · 探索 · 教導</h1>

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《康中論壇》第45期：女性生育力保護中的卵巢組織的安全冷凍、潛在損傷風險管控及修復可行性研究的新進展

康中會（Cornell-China Circle）

《康中論壇》第45期：女性生育力保護中的卵巢組織的安全冷凍、潛在損傷風險管控及修復可行性研究的新進展