冷球蛋白血癥性腎小球腎炎診斷與治療

韓若冰

【前言】在患有冷球蛋白血癥的患者中，有30%會出現(xiàn)腎臟受累，主要見于II型冷球蛋白血癥，而I型冷球蛋白血癥少見?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)為腎病綜合征和嚴(yán)重高血壓。在腎臟受累中最常見的病理類型是膜增殖性腎小球腎炎（MPGN）。冷球蛋白血癥性腎小球腎炎（CryoGN）被認(rèn)為是一種獨(dú)特的病理實(shí)體，其特征是存在血管內(nèi)冷球蛋白沉積物——“免疫血栓”——通常伴有豐富的血管內(nèi)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞浸潤。在電鏡（EM）下，冷球蛋白沉積物經(jīng)常但并不總是顯示出有組織的亞結(jié)構(gòu)（通常是微管狀）。 Part 1∣CryoGN臨床表現(xiàn) CryoGN主要臨床表現(xiàn)包括：血尿（幾乎100%的鏡下血尿和偶爾的肉眼血尿）、蛋白尿（幾乎100%）、高血壓（35%~85%）以及慢性腎功能不全（診斷時為40%~85%）。此外，20%~50%的患者表現(xiàn)為腎病綜合征，20%~30%的患者表現(xiàn)為急性腎炎綜合征。這些臨床表現(xiàn)與CryoGN的病理類型有關(guān)，通常是增殖性腎小球腎炎，尤其是MPGN。在一些患者中也報告了急性腎損傷（AKI），占總病例的10%~17%。需要注意的是，AKI有時并非由CryoGN本身引起，而是由于其伴隨的腎臟疾病，如活動性狼瘡性腎炎（LN）或骨髓瘤管型腎病，或者是治療藥物（通過毒性作用或過敏反應(yīng)）。因此，在出現(xiàn)AKI的情況下，應(yīng)仔細(xì)確定其病因，并在必要時進(jìn)行腎活檢。 Part 2∣CryoGN病理特征 MPGN是CryoGN最常見的病理類型，占病例的70%~90%。其余的是其他類型的增殖性腎小球腎炎，例如毛細(xì)血管內(nèi)增殖性腎小球腎炎、系膜增殖性腎小球腎炎以及罕見的新月體性腎小球腎炎。值得注意的是，有研究發(fā)現(xiàn)首次腎活檢診斷為毛細(xì)血管內(nèi)增殖性腎小球腎炎，病程中重復(fù)腎活檢診斷為MPGN，這種病理的轉(zhuǎn)型可能提示前者為疾病的急性階段，而后者為疾病的慢性階段。 通過光鏡檢查，有一些特征可以幫助區(qū)分增殖性CryoGN和原發(fā)性增殖性腎小球腎炎。CryoGN常見嗜酸性和PAS強(qiáng)陽性沉積物出現(xiàn)在內(nèi)皮下部位和毛細(xì)血管腔內(nèi)（所謂的假血栓或透明血栓）（見圖1和圖2），有些病例可見小動脈假血栓形成。在CryoGN中，通常觀察到大量單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞（在急性和慢性階段）的彌漫性間質(zhì)浸潤以及較少的多形核白細(xì)胞（在急性階段）。值得注意的是，有些病例可能同時伴有血液腫瘤細(xì)胞間質(zhì)浸潤（見圖3）。 圖1. CryoGN表現(xiàn)為膜增殖性損傷。（A) 腎小球呈分葉狀外觀，腎小球基底膜雙軌、內(nèi)皮下沉積物呈嗜酸性物質(zhì)。（B) 具有膜增殖性特征和冷球蛋白栓子（瓊斯銀染色）。 圖2. CryoGN表現(xiàn)為膜增殖性特征，伴毛細(xì)血管腔內(nèi)PAS染色強(qiáng)陽性的冷球蛋白栓子（PAS染色）。 圖3. CryoGN血液腫瘤細(xì)胞間質(zhì)浸潤。顯示大量單一的淋巴細(xì)胞聚集，通過免疫組化染色，這些細(xì)胞對CD20和CD79a呈陽性反應(yīng)，并且同時表達(dá)CD5和CD23，這與患者已知的慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤的間質(zhì)浸潤一致。 通過免疫熒光顯微鏡觀察，可以看到系膜和毛細(xì)血管壁中有顆粒狀的免疫沉積物，在MPGN類型中，這些沉積物常常勾勒出花瓣狀的腎小球輪廓（見圖4和圖5）。在II型和III型混合型CryoGN中，免疫沉積物包含IgM、IgG、C3和C1q，此外，在II型中還包含單克隆輕鏈κ或λ（前者占超過90%的病例，后者少于10%）；在由單克隆IgG1或IgG3引起的I型CryoGN中，免疫沉積物由IgG、IgG1或IgG3、C3、C1q和單克隆κ或λ組成。上述免疫沉積物也可能存在于毛細(xì)血管腔內(nèi)的假血栓中。 圖4. CryoGN免疫熒光IgM染色。顯示IgM沿系膜區(qū)和節(jié)段毛細(xì)血管袢沉積，外緣平滑。這表明沉積物位于內(nèi)皮下。在毛細(xì)血管腔內(nèi)也有染色，對應(yīng)于通過光鏡觀察到的冷球蛋白栓子（免疫熒光，IgM染色）。 圖5. CryoGN免疫熒光C3染色。顯示C3節(jié)段系膜區(qū)和不連續(xù)的毛細(xì)血管袢沉積。補(bǔ)體通常與免疫球蛋白共定位（免疫熒光，C3染色）。 通過電鏡觀察，系膜區(qū)、內(nèi)皮下和毛細(xì)血管腔內(nèi)的沉積物常常可見。沉積物可能顯示出模糊的短纖維狀或顆粒狀亞結(jié)構(gòu)，含有單克隆冷球蛋白的沉積物可能顯示出高度結(jié)構(gòu)化的微管狀或環(huán)狀亞結(jié)構(gòu)（在放大倍數(shù)20,000至50,000之間）（見圖6和圖7）。有些病例，可在腎小球毛細(xì)血管內(nèi)浸潤的巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)晶體結(jié)構(gòu)（見圖8），部分病例可見罕見的亞結(jié)構(gòu)（見圖9）。然而，并非所有患者的電鏡標(biāo)本都能檢測到上述亞結(jié)構(gòu)，因此不能僅僅因?yàn)闆]有發(fā)現(xiàn)亞結(jié)構(gòu)就否認(rèn)CryoGN的診斷。 圖6. CryoGN電鏡特征。內(nèi)皮下沉積物（箭頭）和冷球蛋白栓子（星號）。 圖7. CryoGN電鏡特征。內(nèi)皮下沉積物呈蠕蟲狀、短纖維狀亞結(jié)構(gòu)。這種亞結(jié)構(gòu)表明由冷球蛋白導(dǎo)致的沉積物。 圖8. CryoGN電鏡特征。腎小球毛細(xì)血管內(nèi)浸潤的巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)晶體結(jié)構(gòu)。 圖9. CryoGN罕見的電鏡特征。（a）I型冷球蛋白血癥患者的網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)；（b）II型冷球蛋白血癥患者的指紋狀的彎曲微管狀結(jié)構(gòu)；（c）I型冷球蛋白血癥患者的平行排列的長直的微管狀結(jié)構(gòu)；（d）I型冷球蛋白血癥患者的直徑35-40nm的球形結(jié)構(gòu)；（e）I型冷球蛋白血癥患者的內(nèi)皮下隨機(jī)排列的纖維狀結(jié)構(gòu)；（f）帶有補(bǔ)丁狀排列的微管束。 最后，在臨床實(shí)踐中，還需要討論另一個問題。系統(tǒng)性紅斑狼瘡，包括狼瘡性腎炎（LN），常常伴有混合型冷球蛋白血癥，其發(fā)生率為25%~49%，這些患者容易形成腎小球假血栓。然而，LN本身也容易導(dǎo)致腎小球血栓，這可能發(fā)生在41%~49%的患者中。因此，區(qū)分LN合并冷球蛋白血癥時，腎小球內(nèi)血栓樣沉積物是真正的血栓還是假性血栓非常重要。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，免疫熒光染色包括雙重免疫熒光染色對于這種識別非常有幫助。如果血栓樣沉積物顯示纖維蛋白染色陰性而免疫球蛋白染色陽性，其中免疫球蛋白的成分取決于冷球蛋白的類型，則為冷球蛋白性假血栓；相反的結(jié)果則支持真實(shí)血栓（見圖10）。 鍥9.聽CryoGN緗曡鐨勭數(shù)闀滅壒寰併€傦紙a錛塈鍨嬪喎鐞冭泲鐧借鐥囨?zhèn)ｈ€呯殑緗戞牸鐘剁粨鏋勶紱錛坆錛塈I鍨嬪喎鐞冭泲鐧借鐥囨?zhèn)ｈ€呯殑鎸囩汗鐘剁殑寮洸寰鐘剁粨鏋勶紱錛坈錛塈鍨嬪喎鐞冭泲鐧借鐥囨?zhèn)ｈ€呯殑騫寵鎺掑垪鐨勯暱鐩寸殑寰鐘剁粨鏋勶紱錛坉錛塈鍨嬪喎鐞冭泲鐧借鐥囨?zhèn)ｈ€呯殑鐩村緞35-40nm鐨勭悆褰㈢粨鏋勶紱錛坋錛塈鍨嬪喎鐞冭泲鐧借鐥囨?zhèn)ｈ€呯殑鍐呯毊涓嬮殢鏈烘帓鍒楃殑綰ょ淮鐘剁粨鏋勶紱錛坒錛夊甫鏈夎ˉ涓佺姸鎺掑垪鐨勫井綆℃潫銆傛渶鍚庯紝鍦ㄤ復(fù)搴婂疄璺典腑錛岃繕闇€瑕佽璁哄彟涓€涓棶棰樸€傜郴緇熸€х孩鏂戠嫾鐤紝鍖呮嫭鐙肩柈鎬ц偩鐐庯紙LN錛夛紝甯稿父浼存湁娣峰悎鍨嬪喎鐞冭泲鐧借鐥囷紝鍏跺彂鐢熺巼涓25%~49%錛岃繖浜涙?zhèn)ｈ€呭鏄撳艦鎴愯偩灝忕悆鍋囪鏍撱€傜劧鑰岋紝LN鏈韓涔熷鏄撳鑷磋偩灝忕悆琛€鏍擄紝榪欏彲鑳藉彂鐢熷湪41%~49%鐨勬?zhèn)ｈ€呬腑銆傚洜姝わ紝鍖哄垎LN鍚堝茍鍐風(fēng)悆铔嬬櫧琛€鐥囨椂錛岃偩灝忕悆鍐呰鏍撴牱娌夌Н鐗╂槸鐪熸鐨勮鏍撹繕鏄亣鎬ц鏍撻潪甯擱噸瑕併€傛牴鎹粡楠岋紝鍏嶇柅鑽у厜鏌撹壊鍖呮嫭鍙岄噸鍏嶇柅鑽у厜鏌撹壊瀵逛簬榪欑璇嗗埆闈炲父鏈夊府鍔┿€傚鏋滆鏍撴牱娌夌Н鐗╂樉紺虹氦緇磋泲鐧芥煋鑹查槾鎬ц€屽厤鐤悆铔嬬櫧鏌撹壊闃蟲€э紝鍏朵腑鍏嶇柅鐞冭泲鐧界殑鎴愬垎鍙栧喅浜庡喎鐞冭泲鐧界殑綾誨瀷錛屽垯涓哄喎鐞冭泲鐧芥€у亣琛€鏍擄紱鐩稿弽鐨勭粨鏋滃垯鏀寔鐪熷疄琛€鏍擄紙瑙佸浘10錛夈€ 圖10. III型冷球蛋白血癥患者腎組織的雙重免疫熒光染色。腎小球毛細(xì)血管腔內(nèi)有冷球蛋白假血栓，伴有大量內(nèi)皮下沉積物。（A) 使用異硫氰酸酯標(biāo)記的抗IgM抗體染色呈陽性；（B) 用羅丹明標(biāo)記的抗纖維蛋白相關(guān)抗體染色呈陰性；（C）是（A）和（B）合并圖像；（D）是PASM和Masson三色染色。當(dāng)使用抗IgG抗體代替抗IgM抗體時，染色結(jié)果相同。（E）使用異硫氰酸酯標(biāo)記的抗IgG抗體染色呈陽性；（F）用羅丹明標(biāo)記的抗IgM抗體染色呈陽性；（G）是（E）和（F）合并圖像；（H）是PASM和Masson三色染色。 Part 3∣CryoGN基礎(chǔ)病因 1974年，Brouet及其同事介紹了一種分類系統(tǒng)，該系統(tǒng)至今仍在使用，基于構(gòu)成冷球蛋白血癥的免疫球蛋白亞型：I型由單克隆免疫球蛋白（IgM、IgG或IgA）組成，II型包括多克隆IgG和具有類風(fēng)濕因子活性的單克隆IgM，III型包含多克隆IgG、多克隆IgM或兩者兼具。II型和III型統(tǒng)稱為混合型冷球蛋白血癥。I型主要由B細(xì)胞淋巴增殖性疾病所致；混合型冷球蛋白血癥主要見于慢性感染（如，丙肝病毒、乙肝病毒感染等）和自身免疫性疾病。 CryoGN主要見于混合型冷球蛋白血癥，尤以II型冷球蛋白血癥最為常見。2022年，北大第一醫(yī)院報道了74例CryoGN患者，其中I型冷球蛋白血癥10例、II型冷球蛋白血癥24例、III型冷球蛋白血癥22例、未知類型18例（見表1）。該隊列中，有34%的患者免疫固定電泳在血/尿中發(fā)現(xiàn)單克隆免疫球蛋白（6例患者有血液系統(tǒng)惡性腫瘤）；55%的患者有乙肝病毒（HBV）感染，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過丙肝病毒（HCV）感染（5%）；10%的患者為其他感染，27%的患者歸為原發(fā)性。 表1. 各種CryoGN的基礎(chǔ)病因評估。注：LPL，淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤；CLL/SBCL，慢性B淋巴細(xì)胞白血病/小B細(xì)胞淋巴瘤；POEMS，多發(fā)性神經(jīng)病變、器官腫大、內(nèi)分泌病、單克隆蛋白和皮膚改變；MM，多發(fā)性骨髓瘤；CMV，巨細(xì)胞病毒；EBV，EB病毒；HSV，單純皰疹病毒。 2022年，美國梅奧診所報道了81例經(jīng)活檢證實(shí)的非肝炎性CryoGN患者（其中包括21例血清冷球蛋白陰性的CryoGN患者）的隊列，其中89%的患者發(fā)現(xiàn)了血液學(xué)問題，包括有腎臟意義的單克隆丙種球蛋白病（MGRS，65%）和癥狀性淋巴增殖性疾病（35%）。在血清冷球蛋白陽性組（59例患者），56%是II型冷球蛋白血癥，29%是I型冷球蛋白血癥，8%是III型冷球蛋白血癥。 Part 4∣CryoGN診斷 CryoGN診斷一般遵循：（1）MPGN或毛細(xì)血管內(nèi)增殖性腎小球腎炎，伴有較多毛細(xì)血管內(nèi)單核細(xì)胞浸潤；（2）腎小球毛細(xì)血管腔內(nèi)假血栓（冷球蛋白血栓）；（3）電鏡下具有冷球蛋白特征亞結(jié)構(gòu)的沉積物；（4）或血冷球蛋白檢測陽性。在強(qiáng)烈懷疑冷球蛋白血癥但難以檢測到循環(huán)冷球蛋白的情況下，可以通過高丙種球蛋白血癥（可能伴有血清蛋白免疫固定電泳中的單克隆峰）、補(bǔ)體消耗（低C4和CH50水平）以及類風(fēng)濕因子活性來懷疑其存在。 Part 5∣CryoGN治療 CryoGN治療主要基于基礎(chǔ)病因治療，感染相關(guān)的冷球蛋白蛋白血癥患者積極抗病毒治療，自身免疫疾病相關(guān)的冷球蛋白血癥患者糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療（合并克隆增殖時，抗增殖治療），淋巴克隆增殖相關(guān)的冷球蛋白血癥患者抗增殖治療（見圖11），具體治療方案詳見《<a href="https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzkzMDczMjUzNQ==&mid=2247485371&idx=1&sn=dcc6d3090ad7fe643eb04e18b3cb75b8&scene=21#wechat_redirect" target="_blank">冷球蛋白血癥診斷與治療</a>》一文。 圖11. CryoGN分類及病因治療。注：EM，電鏡；EPGN，毛細(xì)血管內(nèi)增殖性腎小球腎炎；HBV，乙肝病毒；HCV，丙肝病毒；MPGN，膜增殖性腎小球腎炎；SLE，系統(tǒng)性紅斑狼瘡。 上述北大第一醫(yī)院和梅奧診所的隊列研究支持單克隆丙種球蛋白病與CryoGN之間的關(guān)聯(lián)。免疫抑制治療的腎臟應(yīng)答率仍然不理想。針對克隆增殖的治療方法在I型或II型冷球蛋白血癥性腎小球腎炎患者中效果更好。

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冷球蛋白血癥性腎小球腎炎診斷與治療

韓若冰